biopsja tarczycy lublin jaczewskiego

Proces ten prowadzi również do znacznej zmienności przestrzennej w obrębie guza, która może zawierać genetycznie różne subklonalne populacje komórek nowotworowych (123). Kilka badań wykazało, że heterogenność w obrębie guza jest niezależnym czynnikiem ryzyka słabego przeżycia w kilku rodzajach nowotworów, chociaż dalsze badania będą wymagane w celu określenia wpływu takiej heterogenności na dodatkowe typy nowotworów (124). Mechanizmy, które napędzają regionalną heterogeniczność w nowotworach, są słabo opisane. Wywoływanie i modulacja komórek immunologicznych indukowane przez niedotlenienie może być ważnym procesem w kierowaniu regionalnymi presjami selekcyjnymi w nowotworach. Potrzebne są dalsze prace, aby wyjaśnić mechanizmy, dzięki którym niedotlenienie i komórki odpornościowe tworzą mikrośrodowiska prowadzące do heterogeniczności w obrębie guza. Udoskonalone techniki obrazowania dały jasno do zrozumienia, że wyraźne subpopulacje komórek niedotlenionych są obecne w guzach (125. 127), podczas gdy analizy histopatologiczne i molekularne wykazały, że różne rejony nowotworowe mają różne nacieki zapalne, które mogą być modulowane przez niedotlenienie w obrębie guza (128, 129) . Terapeutyki oparte na HIF w raku Ze względu na wysoce złożoną rolę HIF w nowotworzeniu, terapie oparte na HIF muszą być oceniane na podstawie pojedynczego guza. Najlepiej scharakteryzowanym podejściem do zmiany sygnalizacji HIF jest hamowanie PHD, które prowadzi do aktywacji sygnalizacji HIF (130). Inhibitory PHD zostały ocenione w modelach uszkodzeń tkanek wywołanych zapaleniem i okazały się skuteczne i bezpieczne (131. 133). Dzięki zmniejszeniu uszkodzenia tkanki wywołanego zapaleniem, inhibitory PHD mogą mieć korzystną rolę w kilku nowotworach. Ostatnie prace wyraźnie wykazały, że inhibitory PHD mogą selektywnie aktywować HIF-1. (134). Sugeruje to możliwość znalezienia nowych środków, które mogą być celowane w każdą izoformę. Jednakże istnieją obawy dotyczące terapeutycznej aktywacji sygnalizacji HIF, ponieważ większość danych sugeruje, że aktywacja szlaku HIF promuje progresję guza. Obecnie istnieje kilka leków hamujących HIF-1. i wielu z nich jest w badaniach klinicznych. Większość związków, które są w badaniach klinicznych, początkowo odkryto jako ukierunkowane na inne szlaki. 2-Metoksyestradiol, metabolit estradiolu, może zmniejszyć wzrost guza poprzez hamowanie HIF-1. ale jednocześnie może zmniejszyć angiogenezę i zaburzyć mikrotubule (135). Glikozydy nasercowe, w tym digoksyna, mogą znacznie zmniejszyć wzrost guza poprzez hamowanie HIF-1. (136). Ponadto wykazano, że kilka inhibitorów topoizomerazy zmniejsza wzrost nowotworu poprzez HIF-1. hamowanie (137, 138). Jednakże nie wykryto żadnych specyficznych inhibitorów HIF-1.. Selektywne hamowanie HIF-2. można osiągnąć przez ukierunkowanie elementu odpowiedzi na żelazo w 5-JUT HIF-2. (139). Dodatkowo analiza strukturalna HIF-2. zidentyfikowali wnękę wiążącą ligand znajdującą się w domenie PAS-B, która zawiera arkusz a, który pośredniczy w oddziaływaniu z ARNT; jednak ten region nie został zidentyfikowany na HIF-1. (140). Nie ma znanych endogennych ligandów dla HIF-2a, ale to wgłębienie było ukierunkowane na rozwój leku i zidentyfikowano kilka obiecujących wysoce specyficznych małocząsteczkowych inhibitorów, które skutecznie niszczą HIF-2. heterodimeryzacja za pomocą ARNT i blokowanie wiązania DNA i transkrypcji docelowych genów w hodowanych komórkach (141). Te odczynniki w połączeniu z ostatnią analizą strukturalną HIF zapewniają ramy do specyficznej regulacji HIF-1. i HIF-2. i pomoże opracować narzędzia kliniczne do zmiany protumorowych odpowiedzi zapalnych lub przeciwnowotworowych odpowiedzi immunologicznych (142). Wnioski Niedokrwienie jest ważną cechą mikrośrodowiska w guzach litych i jest niezbędne do wzrostu guza. HIF-1. i HIF-2. zostały intensywnie zbadane w zakresie regulacji metabolizmu guza, angiogenezy, przeżycia komórek, proliferacji i migracji Badania prowadzone w ciągu ostatnich dwóch dekad wykazały istotną rolę odpowiedzi zapalnych w protumorach lub odpowiedzi immunologicznej przeciwnowotworowej we wzroście większości guzów litych i tym zwiększonym ogniskiem, cechą charakterystyczną raka Hanahana i Weinberga. zostały niedawno zaktualizowane, aby uwzględnić zapalenie guza i uchylanie się od mechanizmów immunologicznych jako główny czynnik umożliwiający progresję nowotworu (143). Staje się jasne, że niedotlenienie jest kluczowe dla regulacji odpowiedzi zapalnej w nowotworach. Przyszłe badania powinny być ukierunkowane na lepsze zrozumienie dokładnych mechanizmów molekularnych, dzięki którym niedotlenienie zmienia równowagę między stanem zapalnym sprzyjającym wzrostowi a przeciwnowotworową odpowiedzią immunologiczną, co może prowadzić do lepszego wykorzystania istniejących leków, które zmieniają odpowiedź HIF jako samodzielne terapie. i poprawić skuteczność standardowych chemioterapeutyków. PodziękowaniaTa praca została wsparta przez NIH dotacje CA148828 i DK095201 (do YM Shah), a D. Triner został sfinansowany z dotacji szkoleniowej T32 (T32 DK 094775). Szkolenie w zakresie podstawowych i translacyjnych nauk o trawieniu. Przypisy Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Informacje referencyjne: J Clin Invest. 2016; 126 (10): 3689. 3698. doi: 10.1172 / JCI84430.
[podobne: płesznik, gimnazjum w lubaszu, pęcherzowe oddzielanie się naskórka ]