Czynniki indukujące niedotlenienie: centralne ogniwo między zapaleniem a rakiem

Odpowiedź immunologiczna guza znajduje się w dynamicznej równowadze między mechanizmami przeciwnowotworowymi, które służą zmniejszeniu wzrostu raka, a protumorową odpowiedzią zapalną, która zwiększa tolerancję immunologiczną, przeżycie komórek i proliferację. Niedotlenienie i ekspresja HIF-1. i HIF-2. są cechami charakterystycznymi wszystkich guzów litych. Sygnalizacja HIF służy jako główny mechanizm adaptacyjny w rozwoju nowotworu w niedotlenionym mikrośrodowisku. HIF reprezentują kluczowy węzeł sygnalizacyjny w przejściu do protumorogennych odpowiedzi zapalnych poprzez rekrutację komórek odpornościowych protumorowych i zmienionych funkcji efektorowych komórek odpornościowych w celu supresji odpowiedzi immunologicznej przeciwnowotworowych i promowania wzrostu guza poprzez bezpośrednią stymulującą wzrost produkcję cytokin, angiogenezę i wytwarzanie ROS. Funkcja modulacji HIF będzie ważnym mechanizmem tłumienia wywołującej nowotwór reakcji zapalnej i hamowania wzrostu nowotworu. Wprowadzenie Mikrośrodowisko guza jest podobne do ogniska zapalnego, ponieważ składa się ze złożonego środowiska zarówno wrodzonych, jak i adaptacyjnych komórek odpornościowych (1). Niedotlenienie jest charakterystyczną cechą zarówno guzów, jak i ognisk zapalnych. Zwiększone zapotrzebowanie metaboliczne spowodowane szybkim obrotem komórek, infiltracją komórek odpornościowych i zaburzeniem naczyń powoduje spadek lokalnego napięcia O2. Zmniejszone napięcie O2 nowotworów lub tkanki w stanie zapalnym sprzyja aktywacji HIF. HIF są podstawowymi czynnikami transkrypcyjnymi zawierającymi helis-helis-Per-ARNT-Sim. (zawierającymi bHLH-PAS), składającymi się z heterodimeru wrażliwego na tlen. podjednostki (HIF-1a, HIF-2a i HIF-3a) i konstytutywnie eksprymowanej. podjednostka (ARNT) (2). HIF-1. jest wszechobecnie wyrażona, podczas gdy HIF-2. i HIF-3. ekspresja jest w dużej mierze ograniczona do tkanek (3-5). H, JEŻELI-. podjednostki są regulowane przez zależną od O2 potranslacyjną hydroksylację dwóch specyficznych reszt proliny za pomocą enzymów hydroksylazy prolilowej a zawierających (zawierających PHD). W normoksji hydroksylowanie HIF prowadzi do asocjacji z kompleksem ligazy supresorowej guza von Hippel-Lindau (VHL) / E3, ligazą ubikwityny, koniugacją ubikwityny i 26S degradacją proteasomalną. Ponieważ homeostaza O2 ulega zakłóceniu, a stężenie O2 spada w warunkach zapalnych lub w nowotworach, HIF są stabilizowane, dimeryzują za pomocą ARNT i przemieszczają się do jądra, aby regulować transkrypcję przez wiązanie z elementami odpowiedzi hipoksji (HRE) w promotorach docelowych genów (Figura 1A) . Figura Aktywacja HIF przez niedotlenienie i stan zapalny. (A) HIF-. podjednostki są regulowane przez potranslacyjne hydroksylowanie dwóch specyficznych reszt proliny przez enzymy PHD w warunkach normoksji. Prowadzi to do degradacji proteasomalnej za pośrednictwem VHL. Gdy stężenie O2 spada lub mitochondrialna produkcja ROS zwiększa HIF-. podjednostki są stabilizowane, dimeryzują za pomocą ARNT i translokują do jądra i wiążą się z sekwencjami HRE w docelowych genach. (B) HIF są aktywowane przez zapalenie przez indukowaną przez cytokiny Hif2. ekspresja, w której pośredniczy NF-PB transkrypcja zależnego od HF1 (3, NF-kB7 ferrytyny żelaza, wytwarzanie mitochondrialnego mediowanego cytokinami i bursztynian metabolitu TCA. Oprócz regulacji zależnej od O2, stan zapalny i bezpośrednia regulacja HIF są ze sobą ściśle powiązane. NF-kB, główny czynnik transkrypcyjny w odpowiedzi zapalnej, jest bezpośrednim regulatorem transkrypcji Hif1a. W odpowiedzi na bodźce aktywujące NF-pB3, takie jak bakteryjny lipopolisacharyd (LPS), NF-kB bezpośrednio zwiększa mRNA Hifla w makrofagach (6). Indukowany LPS NF-kB może również wzmacniać HIF-1. stabilność białka poprzez zwiększenie wewnątrzkomórkowej ferrytyny, która powoduje odcięcie labilnej puli żelaza i prowadzi do obniżenia aktywności PHD (7). Niezależnie od NF-kB kilka cytokin i pośrednich metabolitów, takich jak bursztynian, może prowadzić do aktywacji HIF (8, 9). W makrofagach IL-4 i IL-13 selektywnie indukują mRNA Hif2a (10)
[podobne: operacja kręgosłupa szyjnego, pecherzyca, pekan ]