Hotspot dla autoimmunologicznych komórek T w cukrzycy typu 1

Zdolność pojedynczego receptora antygenów komórek T (TCR) do krzyżowej reakcji z wieloma antygenami pozwala skończonej liczbie komórek T w organizmie odpowiedzieć na kompendium wyzwań związanych z patogenem, które wystąpiły w ciągu życia. Skuteczny nadzór odpornościowy ma jednak swoją cenę. Reaktywność krzyżowa TCR może umożliwić cząsteczkowym naśladownictwom fałszywe aktywowanie autoimmunologicznych komórek T; stanowi to również podstawę odrzucenia komórek T z przeszczepów narządów i prowadzi do choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi. W tym wydaniu JCI, Cole i współpracownicy zapewniają wgląd w to, jak reaktywne wobec insuliny komórki T reagują krzyżowo z antygenami pochodzącymi od patogena, skupiając się na ograniczonej części peptydów, aby zapewnić hotspot do wiązania. Wyniki te są zbieżne z niedawnymi badaniami alloreaktywnych i autoimmunologicznych TCR i sugerują, że zasady biochemiczne, które regulują tradycyjne interakcje białko-białko, mogą pozwolić na przewidywanie swoistości i profili reaktywności krzyżowej limfocytów T. Wprowadzenie Komórki T nieustannie badają komórki organizmu pod kątem oznak infekcji patogenami i nowotworzenia. Rozpoznanie zakażenia lub zmienionego siebie uzyskuje się poprzez wiązanie antygenu receptora limfocytu T (wiązanie TCR) z peptydami pochodzącymi od patogenu lub nowotworami o długości 8. 15 aminokwasów, które są prezentowane przez pochodzące od gospodarza główne białka kompleksu zgodności tkankowej (białka MHC) . Pozornie nieskończony zakres pokrycia antygenowego opiera się na dojrzałym repertuarze komórek T obejmującym miliony unikalnych klonówotypów. Każda pojedyncza komórka T wyraża unikalny TCR, który jest utworzony przez somatyczną rekombinację segmentów genów V (D) J i dodatków nukleotydów, jak również parowanie losowo utworzonego TCR. i TCR. więzy. Chociaż złożoność klonalna dojrzałych repertuarów komórek T jest duża, byłoby to znacznie niewystarczające do zapewnienia pełnego pokrycia patogenu, gdyby dany klonotyp komórki T mógł rozpoznać pojedynczą sekwencję peptydową prezentowaną przez cząsteczki MHC. Na przykład istnieje około 5 x 1011 możliwych kombinacji sekwencji dla peptydu o długości 9 aminokwasów. Dojrzałe komórki T są zatem wyposażone w TCR, które rozpoznają wiele różnych peptydów, unikając w ten sposób dziur w repertuarze (1, 2). Szybkość, z jaką komórki T rozpoznają odmienne ligandy peptyd-MHC (pMHC), jest określana podczas rozwoju w wyniku sił darwinowskich działających na niedojrzałe komórki T (tymocyty) po początkowej ekspresji ich TCR. Istnieje prawdopodobnie 10 000 unikalnych sampeptydów, które są prezentowane przez cząsteczki MHC w grasicy. Brak rozpoznania któregokolwiek z tych sampeptydów na słabym, ale odczuwalnym poziomie, zatrzyma proces dojrzewania tymocytów. Ten punkt kontrolny określa dolną granicę szybkości reaktywności peptydu, ponieważ TCR muszą sprzęgać co najmniej 1/10 000 ligandów pMHC z mierzalnym powinowactwem wiązania.
[podobne: szkoła podstawowa lubasz, pekan, oparzenia chemiczne ]