Limfatyczne komórki śródbłonka stanowią niszę replikacyjną dla Mycobacterium tuberculosis

W gruźlicy pozapłucnej najczęstszym miejscem zakażenia jest układ limfatyczny i coraz częściej wiadomo, że limfatyczne komórki śródbłonka (LEC) biorą udział w funkcjonowaniu układu immunologicznego. Tutaj zidentyfikowaliśmy LEC, które wyściełają naczynia limfatyczne, jako niszę dla Mycobacterium tuberculosis w węzłach chłonnych pacjentów z gruźlicą. W hodowanych pierwszorzędowych ludzkich LEC (hLEC), ustaliliśmy, że M. tuberculosis replikuje się zarówno w cytozolu, jak i w autofagosomach, ale bakterie nie powiodły się replikacji, gdy usunięto zarodnikowe locus RD1. Aktywacja przez IFN-y wywoływał odpowiedź autonomiczną w komórkach hLEC poprzez autofagię i produkcję NO, która ograniczała wzrost M. tuberculosis. Tak więc, w zależności od statusu aktywacji LEC, autofagia może zarówno promować jak i ograniczać replikację. Łącznie odkrycia te ujawniają wcześniej nierozpoznaną rolę hLEC i autofagii w patogenezie gruźlicy i sugerują, że hLEC są potencjalną niszą dla M. tuberculosis, która umożliwia ustanowienie trwałej infekcji w węzłach chłonnych. Wprowadzenie Mycobacterium tuberculosis, patogen, który pierwotnie infekuje płuca, może rozprzestrzeniać się poprzez układ limfatyczny do praktycznie dowolnego organu ludzkiego ciała. W ostatnim dziesięcioleciu tempo gruźlicy pozapłucnej wzrosło dramatycznie, osiągając nawet 20% przypadków. Choroba ta stała się ważnym problemem klinicznym, w szczególności u pacjentów z HIV + (1). Najczęstszymi miejscami pozapłucnymi są węzły chłonne, a żywe bakterie można odzyskać z tych narządów (2). Jednak nie jest jasne, gdzie M. tuberculosis przebywa w węzłach chłonnych. Interakcje gospodarz-patogen w gruźlicy są złożone, a kilka czynników gospodarza i patogenu przyczynia się do patogenezy tej choroby (3). Eksperymentalne infekcje i badania genetyczne podatności na prątki wykazały, że IFN-y jest kluczową cytokiną do zwalczania M. tuberculosis, w szczególności przez makrofagi aktywowane IFN-. (4. 6). Jednak kilka komórek układu odpornościowego reaguje na IFN-y, a niemikelocytowe odpowiedzi na IFN-y. są wymagane do kontroli infekcji w mysim modelu gruźlicy (7). M. tuberculosis nie ma niektórych klasycznych czynników wirulencji obecnych w większości ludzkich patogenów bakteryjnych, takich jak produkcja toksyn (8). Pomimo tego, jest oczywiste, że genetyczne locus znane jako region różnicowy (RD1) regionu kodującego układ sekrecji typu VII (ESX-1) jest wymagane do wzrostu M. tuberculosis w makrofagach i komórkach nabłonka i do replikacji u myszy. (9. 12). Komponenty bakteryjne kodowane w regionie RD1 biorą udział w cytozolowej lokalizacji M. tuberculosis w komórkach mielocytowych, w aktywacji szlaku wykrywania DNA w cytozolu oraz w indukcji śmierci komórki gospodarza po zakażeniu (13-15). Chociaż M. tuberculosis infekuje przede wszystkim komórki mielocytowe, patogen może infekować liczne typy komórek in vitro, a składniki bakterii można znaleźć w innych typach komórek wielu narządów ludzkich (16). Pod tym względem limfatyczne komórki śródbłonka (LEC), które funkcjonalnie różnią się od naczyniowych komórek śródbłonka (17, 18), stają się krytycznymi składnikami wrodzonej i adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej na infekcję (19-22). Pomimo badań molekularnych i komórkowych wskazujących, że LEC mają ważne funkcje immunologiczne, wkład tych wyspecjalizowanych komórek w infekcje bakteryjne nie jest dobrze poznany. Tutaj pokazujemy, że LEC z ludzkich węzłów chłonnych stanowią niszę dla replikacji M. tuberculosis w cytozolu i autofagosomach w sposób zależny od RD1. Aktywacja przez IFN-y indukował odpowiedź autonomiczną względem komórki, prowadząc do kontroli wzrostu bakterii. Pokazujemy, że autofagia i wytwarzanie docelowego NO mają zarówno prątki związane z błoną, jak i cytozolowe mykobakterie
[przypisy: pluskwy ugryzienia, oparzenia pierwsza pomoc, płesznik ]