medicor ostrołęka

Jedną z wyraźnych różnic między tymi dwoma szczepami wirusa jest to, że SIVsm804E wykazuje zwiększoną replikację w makrofagach (15). Istnieje wiele raportów. w tym nasz. które wskazują, że w OUN HIV-1 i SIV w przeważającej mierze replikują się w komórkach szpikowych, w tym makrofagach (21, 43, 44). Dlatego można sobie wyobrazić, że nabycie zdolności do wydajnej replikacji w makrofagach jest wynikiem adaptacji do mikrośrodowiska OUN. Jest to dodatkowo potwierdzone przez nasze poprzednie obserwacje pokazujące, że poziom ekspresji białka BST-2 jest większy w makrofagach niż w komórkach T (45). Ponieważ powszechnie przyjmuje się, że antagonizm BST-2 przez białka wirusowe występuje w sposób zależny od dawki, może być wymagana podwyższona ilość lub jakość antagonistów BST-2 w komórkach, które wyrażają wysokie poziomy BST-2. W bieżącym badaniu zidentyfikowaliśmy 4 mutacje (I805T, I828R, T829A i V878I) w cytoplazmatycznym ogonie gp41 neurowirulentnego SIVsm804E, które nadawały wzmocniony antagonizm BST-2 do SIVsmE543-3, jak również zwiększoną replikację w makrofagach. Podsumowując, obserwacje te sugerują, że wyższa aktywność RT w supernatancie hodowli makrofagów zainfekowanych SIVsmE543CT była wynikiem zwiększonego uwalniania wirusa, a nie zwiększonej zdolności replikacji. Jak opisano powyżej, białko Env SIVmac239 może także antagonizować BST-2 z niższą wydajnością w porównaniu z białkiem Env SIVsmE543. Tak więc, utrata Nef, na przykład, w atenuowanym SIVmac239fef, może powodować presję na Env, aby skuteczniej przeciwdziałać restrykcjom BST-2. Dlatego obserwacje z SIVmac239fef mogą faktycznie wskazywać na wzmocnienie antagonizmu BST-2 przez białko Env, a nie zmianę Nef na Env dla antagonizmu BST-2, jak sugeruje Serra-Moreno (29). Nasza obserwacja, że 4 substytucje aminokwasowe w cytoplazmatycznym ogonie gp41 niezależnie wzmacniają antagonizm BST-2, może sugerować, że te substytucje były wynikiem wirusowych adaptacji do mikrośrodowiska OUN, aby skuteczniej przeciwdziałać restrykcjom BST-2. Spekulacja ta jest wspierana przez naszą obserwację rosnącej akumulacji mutacji w wirusach (SIVsm445, SIVsm631Br i SIVsm783Br) izolowanych podczas kolejnych pasaży. Mutacje gromadzono w miarę upływu czasu, co korelowało ze zwiększoną częstością występowania neuropatogenezy u zakażonych zwierząt. Fakt, że wiele niezależnych mutacji może zwiększać antagonizm BST-2 przez Env może wskazywać, że zaobserwowane mutacje nie stanowią bezpośrednio miejsc wiązania BST-2, ale częściej wywołują zmiany konformacyjne w cytoplazmatycznym ogonie Env, które zwiększają zdolność Env do interakcji z BST -2. Warto zauważyć, że wcześniej obserwowaliśmy mutację T829A w niezależnym izolacie mózgu (46), co dodatkowo potwierdza pogląd, że mutacje te są silnie związane z replikacją wirusa w OUN. Dodatkowe wsparcie dla naszej hipotezy pochodzi z naszej analizy in vivo SIVsm543-3 z 4 substytucjami aminokwasów na ogonie cytoplazmatycznym gp41 (SIVsmE543CT # 154). Fakt, że zwierzęta zaszczepione SIVsm543CT # 154 wykazywały porównywalne obciążenie wirusowym RNA osocza, ale wyższe obciążenie wirusem RNA CSF w porównaniu z zwierzętami zaszczepionymi WT SIVsmE543-3a podkreślają znaczenie antagonisty BST-2 in vivo, szczególnie w mikrośrodowisku CNS, w którym komórki mieloidalne są główny cel infekcji wirusowej i replikacji. Oczywiście, długoterminowa ocena wyniku choroby i obciążeń wirusem będzie konieczna do ostatecznej identyfikacji podstawień Env jako kluczowej determinanty neurowirulencji. Jednakże zaobserwowaliśmy ten wzór krótkiego okresu opóźnienia, po którym nastąpił wzrost wiremii CSF u makaków zaszczepionych niesklonowanym szczepem neurowirulentnym, który następnie opracował neuroAIDS (15). Podsumowując, neurowirulentny wirus SIVsm804E zgromadził mutacje w ogonie cytoplazmatycznym gp41 poprzez sekwencyjne kanały in vivo
[hasła pokrewne: płatki jaglane właściwości, pokrzywka objawy, penire plus opinie ]