rehabilitacja wrocławska

Po 12 tygodniach myszy Kank1 miały wyraźny fenotyp białkomoczu, podczas gdy białkomocz obecny u myszy Kat2b był nadal nieistotny (Suplementowa Figura 4A). Zatem myszy Wnk4, Arhgef17, Kank1 i Kank2 były pozytywne pod względem białkomoczu, podczas gdy myszy Dlg5 i Kat2b były ujemne pod względem białkomoczu. Potwierdziliśmy wynik Dlg5 uzyskując myszy Dlg5-KO (50) i generując myszy potrójnie heterozygotyczne Dlg5, Cd2ap i Synpo, stosując konwencjonalną hodowlę. Nie wykryto dysfunkcji nerek (Uzupełniająca Figura 4B), potwierdzając nasz wynik RNAi. Zgodnie z oczekiwaniem, badanie mikroskopowe nerek wykazało ubytek stóp podocytów u myszy Arhgef17, Kank1 (12 tygodni w tygodniu), Kank2 i Wnk4, ale nie u myszy RNAI Dlg5 (Suplementowa Figura 4A). Podczas gdy ogólna morfologia była prawidłowa, niektóre ogniskowe obszary łagodnego procesu usuwania stóp można było zobaczyć u myszy Kat2b. Testowanie wzbogacania rzadkich wariantów u pacjentów w porównaniu do kontroli w 20 wcześniej znanych genach FSGS oraz 3 nowe geny. Dodaliśmy KANK1, WNK4 i ARHGEF17 do listy 20 znanych genów FSGS i ponownie przeanalizowaliśmy różnice w liczbie rzadkich wariantów pomiędzy pacjentami i kontrolami. Około 53,5% pacjentów (84 z 179) miało co najmniej przewidywany szkodliwy rzadki wariant w tych 23 genach w porównaniu z 5,6% kontroli (21 z 378) (Tabela uzupełniająca 7). Rozdzieliliśmy pacjentów na sporadyczne i rodzinne FSGS i stwierdziliśmy podobny rozkład, przy czym 50% sporadycznych pacjentów z FSGS i 64% rodzinnych pacjentów z FSGS miało warianty w tych 23 genach. Testowaliśmy losowe zestawy 23 genów poprzez analizę permutacji pacjentów i kontroli, która wykazała, że tylko 0,67% (P <1,6 × 10. 27) losowych zestawów 23 genów wybranych z kontrolnych równało się lub odpowiadało obciążeniu rzadkimi odmianami widocznymi w pacjentów dla tych 23 genów. Potwierdza to pogląd, że warianty genetyczne w tych 23 genach odpowiadają za większość rozbieżności między pacjentami i kontrolami w liczbie rzadkich wariantów. Potwierdza to również pogląd, że określony podzbiór genów może działać szerzej, aby stworzyć podatne tło dla rozwoju sporadycznego FSGS. Dyskusja FSGS jest zespołem o zróżnicowanej etiologii, który ma wspólny histologiczny wzór ogniskowej i segmentowej bliznowacenia kłębuszkowego, wraz z białkomoczem kłębuszkowym i postępującą utratą funkcji nerek. Większość przypadków FSGS dotyczy pierwotnego FSGS, adaptacyjnego FSGS lub APOL1 FSGS; rzadziej występują wirusowe FSGS, Mendelian FSGS i FSGS związane z lekami. Ponieważ nie ma zatwierdzonych metod służących specyficznemu odróżnieniu sporadycznego (niezwiązanego z włóknami) FSGS, niniejsze badanie obejmowało osoby zarówno z pierwotnym, jak i adaptacyjnym FSGS, jak również z osobnikami z rodzinnym FSGS. Ze względu na silną siłę predykcyjną historii rodzinnej i ponieważ tylko niewielki procent osób dotkniętych przez znane czynniki etiologiczne rozwija FSGS, uważa się, że tło genetyczne osobnika odgrywa ważną rolę (7). Uważa się, że krytycznym miejscem urazu w FSGS jest podocyt (5), komórka o zróżnicowanym końcowym poziomie, która ma ograniczony potencjał replikacyjny (51). W normalnej nerce małe ilości podocytów są nieustannie tracone w czasie (3), a gdy liczba podocytów spada poniżej krytycznego poziomu, niewydolność nerek jest nieunikniona (2, 5, 52). Uważa się, że obrażenia środowiskowe i podatność genetyczna zwiększają tempo utraty podocytów, a to zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju FSGS. Interpretowany w ten sposób, zmiana FSGS. prawdopodobnie reprezentuje wspólny rezultat wielu różnych przyczyn patogenetycznych. W walidacji podatności genetycznej w sporadycznym FSGS, znaczącym wyzwaniem jest prawdopodobieństwo, że duża liczba genów może być zaangażowana i że każdy gen przyczynia się tylko do niewielkiego ryzyka dla choroby [hasła pokrewne: szkoła podstawowa lubasz, gim lubasz, płatki jaglane właściwości ]