rybnik dworek 13

Ponadto rola mutacji w określonym genie może dotyczyć tylko niewielkiej liczby pacjentów. To znacznie zwiększa wyzwanie identyfikacji genów w każdym dużym badaniu genetycznym. Dodatkowym powikłaniem jest to, że sporadyczne FSGS jest stosunkowo rzadkie, a większość pacjentów nie ma diagnozy potwierdzonej biopsją. Obecnie uniemożliwia to zgromadzenie odpowiednio dużej grupy dla silnej analizy statystycznej. Z tego powodu, większość genów choroby FSGS zidentyfikowanych do tej pory pochodzi z badań rodzinnych, z sekwencjonowania kandydujących genów w oparciu o fenotyp modeli myszy lub z badań sprzężeń z domieszkami Afroamerykanów (13, 19. 23, 25, 46 53-56). Tutaj wykorzystaliśmy sekwencjonowanie nowej generacji do identyfikacji genów podatności na FSGS. Ze względu na nasz stosunkowo niewielki rozmiar próby, dostosowaliśmy nasze podejście analityczne, aby zmaksymalizować naszą zdolność do identyfikowania potencjalnych genów. Ponieważ zarówno rzadkie jak i powszechne warianty mają częstości alleli, które są określane przez przodków, wymagane są odpowiednio dobrane kontrole przodków. Ponieważ duże zestawy danych kontrolnych dla osób o europejskim pochodzeniu są już dostępne, skupiliśmy się na tematach FSGS o europejskim pochodzeniu. Ponieważ wywoływanie wariantu DNA może być różne między instytucjami i między platformami, stworzyliśmy potok, aby potwierdzić, że zbiory danych są porównywalne. FSGS występuje częściej u Afroamerykanów, ale złożona domieszka genetyczna w tej populacji będzie wymagać dużego i złożonego zestawu danych kontrolnych, który obecnie nie jest dostępny. Nasze skupienie się na genach wyrażanych w podocytach pozwoliło nam skupić się na genach o wyższej wiarygodności i zminimalizować wielorakie kary. Analiza genetyczna FSGS jest trudna ze względu na potencjalnie szeroką heterogeniczność genetyczną choroby i stosunkowo niewielką liczbę przedmiotów dostępnych do analizy, gdy osobnicy. pochodzenie musi być kontrolowane. Rzadkie analizy wariantów w populacjach o populacji etnicznej, takich jak te w Stanach Zjednoczonych, będą wymagały nowych podejść statystycznych i opracowania dużych, zgodnych rodowo zestawów danych kontrolnych. Niemniej jednak, nasza praca pokazuje, że obecne podejścia statystyczne, w połączeniu z ukierunkowaną analizą sekwencji, mogą identyfikować potencjalne geny ze stosunkowo małej próbki dla zespołu, takiego jak FSGS, który ma bardzo rozbieżne etiologie. Podczas gdy nasz rozmiar próbki był wystarczający do wyodrębnienia listy potencjalnych genów przy użyciu analizy rzadkich odmian, rozmiar próbki o co najmniej jeden rząd wielkości byłby niezbędny do wygenerowania statystycznie istotnych danych dla pojedynczych wariantów (18). Nasz rozmiar próby pozwolił jednak na wygenerowanie listy wrażliwości na kandydatów zarówno z rzadkich, jak i pojedynczych wariantów, które byliśmy w stanie potwierdzić za pomocą małego, potwierdzającego lub uzupełniającego zestawu danych. Chociaż działania na rzecz sekwencjonowania na dużą skalę całego ciała i całego genomu stają się coraz bardziej powszechne, skoncentrowane podejścia do podzbiorów genów mogą mieć zalety biologiczne i statystyczne w chorobach, dla których próbki są ograniczone. Prawdziwa walidacja niektórych z tych genów u ludzi prawdopodobnie wymagać będzie identyfikacji rodzinnych mutacji wysokoporcjowych w niektórych z tych genów i / lub analizy znacznie większej grupy pacjentów. Jak pokazuje nasza analiza 20 znanych wariantów rodzinnych w tej populacji, ich indywidualna ocena nie implikuje ich w patogenezie choroby w tej populacji osobników. Jednak łączenie się genów razem pozwoliło nam wygenerować większą siłę statystyczną i doprowadzić do lepszego zrozumienia tej oligogennej choroby. Biorąc pod uwagę, że niektórzy z naszych pacjentów mieli rzadkie warianty w więcej niż jednym geny kandydata, kuszące jest spekulować, że posiadanie więcej niż allelu ryzyka może zwiększać podatność. W przyszłości, kiedy zidentyfikowane zostaną większość genów podatności, jeśli nie wszystkie, można wygenerować wskaźnik ryzyka na podstawie liczby obecnych wariantów genów i ich przewidywanego szkodliwego efektu. Analiza sekwencji
[więcej w: orzechy włoskie kalorie, oparzenia chemiczne, gimnazjum lubasz ]