Zwiększony antagonizm BST-2 przez neurowirulentne otoczenie SIV

Obecna terapia przeciwretrowirusowa (ART) nie jest wystarczająca, aby całkowicie zahamować postęp choroby w OUN, na co wskazuje wzrost częstości występowania zaburzeń neurokognitywnych związanych z HIV-1 (3 wśród zakażonych osób na ART. Nie jest jasne, dlaczego u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 rozwinęła się HAND, pomimo skutecznej represji replikacji wirusa w krążeniu. Zakażone SIV nieludzkie modele naczelne są szeroko stosowane do analizy mechanizmów patogenezy wirusa w OUN. Tutaj zidentyfikowaliśmy 4 substytucje aminokwasowe w cytoplazmatycznym ogonie glikoproteiny otoczki wirusowej gp41 z neurowirulentnego wirusa SIVsm804E, które zwiększają replikację w makrofagach i wiążą się ze zwiększonym antagonizmem antygenu 2 komórki B zrębowego limfocytu gospodarza BM (BST-2). Makaki rezus zostały zaszczepione wariantem rodzicielskiego wirusa SIVsmE543-3, który został zmodyfikowany tak, aby zawierał 4 substytucje aminokwasowe obecne w gp41 SIVsm804E. W porównaniu z zakażonymi wirusem WT, zwierzęta zakażone zmutowanym wirusem wykazywały wyższe miano wirusa w płynie mózgowo-rdzeniowym. Łącznie wyniki te są zgodne z potencjalną rolą BST-2 w mikrośrodowisku OUN i sugerują, że antagoniści BST-2 mogą służyć jako możliwy cel dla środków zaradczych przeciwko RĘCE. Wprowadzenie Przed opracowaniem leków przeciwretrowirusowych zakażenie HIV-1 często prowadziło do rozwoju demencji związanej z HIV (HAD) u zakażonych osób (1). HAD może towarzyszyć nieprawidłowość neuropatologiczna, określana mianem zapalenia mózgu HIV-1 (HIVE), która w ciężkich przypadkach może prowadzić do stanu wegetatywnego i śmierci. Chociaż monoterapia przeciwretrowirusowa (ART) miała ograniczony wpływ, prawdopodobnie ze względu na pojawienie się opornego wirusa (2, 3), rozwój i podawanie kombinatorycznej terapii przeciwretrowirusowej (cART) doprowadziło do dramatycznego zmniejszenia częstości występowania takich zaburzeń neurologicznych, przynajmniej wśród osoby, które mogą sobie pozwolić i przestrzegać harmonogramu leczenia. Jednak ostatnie badania ujawniły zwiększoną częstość występowania zaburzeń neurokognitywnych związanych z HIV-1 (HAND) lub niewielkich zaburzeń poznawczych i motorycznych (MCMD) u osób leczonych CART, co sugeruje, że pewien poziom postępu choroby trwa niezależnie od skutecznej supresji replikacji wirusa w obieg za pośrednictwem kart, i jest to poważny problem (4). Mechanizmy progresji choroby w OUN pod skuteczną supresją replikacji wirusów obwodowych są nadal niejasne. Jednym z możliwych wyjaśnień jest niekompletna supresja replikacji wirusa przez ART, sugerowana przez pojawienie się. Blipów. wiremii osocza podczas leczenia, powodując bezpośrednie uszkodzenie neurologiczne poprzez replikację wirusa (5, 6). Powszechnie przyjmuje się również, że niektóre leki przeciwretrowirusowe wykazują słabą skuteczność w OUN ze względu na ich niezdolność do przenikania przez barierę krew-mózg (7), co może uczynić OUN sanktuarium replikacji wirusa. Rzeczywiście, wiele badań wykazuje trwałą replikację wirusa w OUN zainfekowanych osobników, pomimo skutecznej supresji replikacji wirusa w krążeniu (8, 9). Inne doniesienia sugerują, że patologia ośrodkowego układu nerwowego może być wynikiem przewlekłej aktywacji układu odpornościowego podczas badania wklęsłego, powodując śmierć komórek obserwowanych w OUN (10, 11). Ponadto niektóre doniesienia sugerują bezpośrednią toksyczność leków przeciwretrowirusowych w OUN (12, 13). Aby wyjaśnić mechanizmy prowadzące do HAD i HAND / MCMD oraz opracować nowe strategie zwiększania skuteczności kartonu w celu zapobiegania powikłaniom OUN, nasza grupa opracowuje model neuroAIDS dla ludzi nie będących ludźmi. Chociaż może to nie odzwierciedlać bezpośrednio progresji choroby u osób zakażonych wirusem HIV-1, modele naczelnych nieludzkich umożliwiają dostęp do próbek OUN we wszystkich stadiach postępu choroby, czego nie można zrobić z ludzkimi pacjentami z powodów etycznych
[przypisy: gimnazjum w lubaszu, pluskwy ugryzienia, operacja kręgosłupa szyjnego ]